肿瘤

肿瘤是机体在各种致癌因素的刺激下，局部组织的细胞基因突变，导致异常增生所形成的新生物，通常形成肿块，肿瘤发生的分子基础是细胞基因水平上失去对细胞生长的正常调控，导致克隆性而致。致癌因素包括外因和内因。各种致癌因素均可引起细胞的遗传物质DNA损伤，导致基因突变。因此，肿瘤实质上是一种基因病。肿瘤细胞的增生方式与正常细胞不同，表现为与机体不协调、相对自主性地生长，并形成肿块。肿瘤细胞产生的肿瘤胚胎蛋白、酶等产物可以作为肿瘤标志。肿瘤在组织结构上和细胞形态上与所起源的组织有着差异被称为异型性。良性肿瘤异型性不明显，恶性肿瘤异型性显著，表现为细胞的多形性、细胞核的多形性、核分裂增多，并出现病理核分裂，细胞浆嗜碱性，组织结构紊乱。在肿瘤异型性中，核的变化是最重要的．
    恶性肿瘤的发生发展是一个长时间、多因素、多步骤、多基因突变、逐渐演化的过程。
    以大肠癌的发生发展为例，腺上皮细胞经过增生、癌细胞浸及基层、浆膜层、发生转移。这是一个几年、十几年的漫长过程。在这一过程中，积极治疗癌前病变 (不典型增生)和早期癌(原位癌、粘膜内癌、粘膜下癌)具有事半功倍的效果。但是到中晚期癌时，各种治疗的疗效均不满意。医学面临的重大问题是肿瘤的侵袭和转移。
    恶性肿瘤具有侵袭和转移的不良生物学行为。侵袭周围的正常组织＼血管、淋巴管是恶性肿瘤的生物学特征，是肿瘤发生转移的基础。恶性肿瘤的这一特性决定了肿瘤无包膜、边界不清、手术后易复发等临床病理表现。由于肝脏和肺脏既是原发性肿瘤的好发部位，又是转移的靶器官。需要特别注意鉴别原发性肿瘤和转移瘤。一般说来，转移瘤具有多发性结节，弥漫分布于两叶，结节大小较一致，边缘较清楚的特点。
    肿瘤的生长、侵袭和转移涉及肿瘤生长动力学、肿瘤血管生成、肿瘤进展和异质化、肿瘤细胞外基质的浸润＼肿瘤血管播散和肿瘤细胞的定居等重大理论问题，这些问题的研究在分子水平上不断深入，不断丰富着人类对肿瘤的认识，为肿瘤的新疗法开辟途径。
    肿瘤细胞的转化、增殖＼成瘤、血管新生、侵袭与转移的发生和演进过程的分子机制涉及多种基因的多种改变。这些改变包括癌基因与肿瘤抑制基因、转移基因与转移抑制基因、凋亡相关基因＼DNA修复基因、细胞周期调控基因等基因的改变，端粒酶活性的增高以及DNA甲基化异常。致癌因素以协同或序贯的方式引起细胞的非致死性DNA损伤，从而激活原癌基因或(和)使肿瘤抑制基因失活，同时凋亡调控基因、细胞周期调控基因和(或)DNA修复基因的异常，使细胞发生转化
 (transformation)，出现克隆性增殖。这些细胞经过多阶段演进过程，形成具有异质性、侵袭性和转移性的恶性肿瘤。
    原癌基因编码的蛋白质大多都是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体，重要的信号转导蛋白质等。这些产物对细胞的正常生长和增殖，  均起着正调控作用。当原癌基因被激活时，．细胞过度增生，形成肿瘤。原癌基因的激活可以通过如下几条途径：点突变、扩增、易位＼获得启动子。正常细胞内有一类对细胞增殖起负调节作用的基因，当它缺失、突变及重排后失去抑制活性时，往往会使细胞呈恶性生长，这类基因叫做肿瘤抑制基因。肿瘤抑制基因的主要作用是抑制细胞的过度增殖，其机制可能是通过抑制原癌基因的活化和表达，或使癌基因的蛋白产物失活而起到抑制细胞恶性转化的作用。在已知的肿瘤抑制基因中，其变异大多与遗传性肿瘤有关。肿瘤抑制基因的失活)是肿瘤发生和演进的又一重要机制。肿瘤抑制基因失活的常见方式包括基因缺失和基因突变。不同肿瘤可能存在一种或多种肿瘤抑制基因的突变和(或)缺失，同-种肿瘤抑制基因在不同肿瘤又有不同的突变和(或)缺失率。Rb基因首先从儿童视网膜母细胞瘤中发现的一种肿瘤抑制基因，因此而得名。该基因定位于13q14，编码一种核磷酸蛋白(pRb)，其变异可导致视网膜母细胞瘤的发生。 pRb在调节细胞周期中起重要作用。它在细胞核中以活化形式(脱磷酸化状    态)和失活形式，（磷酸化状态)存在，前者对细胞从G：期进入S期有抑制作用。当Rb基因突变或13q4的缺失而失去功能时，pRb蛋白表达出现异常，受累细胞就无障碍地进入S期；造成细胞增殖失控，并可能由此发生恶变。一般认为，Rb的两个等位基因必须都发生突变或缺失时才能产生肿瘤。 p53基因定位于17q13．1，编码相对分子量为53 000的蛋白质(p53蛋白)，存在于核内，是一种核结合蛋白。正常的p53蛋白在细胞增殖调控中起"分子警察"的作用。正常的p53基因(野生型)在DNA损伤或缺氧时被激活，野生型p53蛋白使 p21／wafi／cipl基因和DNA修复基因GADD45(growtharrestandDNAdamage 45)表上调o p2／能竞争性地抑制CDKs激酶活性，使细胞在G1期出现生长停滞，进行 DNA修复，以保证基因组的遗传稳定。如修复成功，细胞恢复正常或进／ks期如修复失败，则通过活化bax基因促进细胞发生凋亡。当p53基因缺失或发生变时，DNA损伤后不能通过p53的介导G：停滞和DNA修复，细胞可以进入增殖最终可以发展成恶性肿瘤。在人类许多肿瘤中检测到了p53基因的点突变。P53基因异常方式包括纯合缺失和点突变。
    化学致癌物；辐射能和致癌的微生物为环境中的致癌物，引起遗传学损伤诱导细胞的癌变。化学致癌中，激发与促进模式、多环芳香烃、黄曲霉毒素、，硝胺和酰胺、芳香胺和氨基偶氮染料受到重视。微生物致癌中，HPV与子宫颈癌外阴癌，EBV与Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌，HBV与肝癌，HTLV-1与T细胞淋巴瘤，幽门螺杆菌与胃淋巴瘤、胃癌的关系研究深入。遗传因素和免疫因素的因素对肿瘤的发生起着重要作用，癌症的遗传方式有遗传性癌综合征、癌家族、D14
    修复缺陷常染色体遗传综合征。实际上，大多数肿瘤的发生是内外环境影响或多种因素共同作用的结果。机体对肿瘤有免疫监视，肿瘤最终逃避了免疫监视。
    区别良性肿瘤与恶性肿瘤(表4-7)是临床防治肿瘤的关键性问题。区别癌与肉瘤(表4-8)对于正确判断肿瘤的生物学行为，制定治疗方案具有重要意义o．    表4，7良性肿瘤与恶性肿瘤的区别生长方式生长速度继发改变转  移对机体影响治疗效果组织来源发病率发病年龄肉眼特点组织特点转    移分化好    ·少见，无病理核分裂象膨胀性生长或外生性生长，有包膜或境界清楚缓慢    ．出血、坏死少见不转移较小手术后常不复发分化奉·多见，有病理核分裂象浸润性生长或外生性生长，无包膜，境界不清迅速出血、坏死、溃疡多见转移较大、甚至死亡手术后常复发表4-8  癌与肉瘤的区别上皮组织较高 40岁以上成人灰白，质硬、干燥巢片结构淋巴道为主 Dq叮组职较低青少年灰红，质软，湿润，鱼肉状弥漫分布血道为主。